کانترست مدیا بر پایه گادولینیوم

مواد کانتراست بر پایه گادولینیوم(GBCA)

 

مواد کانتراست-Contrast Media/Agent- موادی هستند که در فرایند ام آر موجب بهبود سیگنال-Signal Enhancement- می­شوند. مواد کانتراستی که بصورت تجاری در دسترس اغلب با پایه گادولینیوم هستند. مواد کانتراست ام آر به دو دسته کلی خطی-Linear- و حلقوی-Macro-cyclic- طبقه بندی می­شوند. در طبقه بندی دیگری مواد کانتراست به دو دسته یونی و غیر یونی طبقه بندی می­شوند. کاربرد طبقه­بندی یونی و غیر یونی امروزه بدلیل تولید مواد کانتراست حلقوی کمرنگ شده است. برای درک بهتر این دو طبقه بندی نیاز به درک علت شیمی ساختاری و دارویی این مواد است. در این بخش سعی خواهیم کرد به اختصار مولکول­های کانتراست و ویژگی­های ساختاری آنها را بررسی کنیم.

گادولینیوم –Gadolinium- فلزی متعلق به دسته لانتانیدها از فلزات واسط با عدد اتمی ۶۵ می­باشد. این فلز در سال ۱۸۸۰ کشف شد. گادولینیوم جزو عناصر کمیاب پوسته زمین می­باشد که در طبیعت تنها به صورت اکسید یافت می­شود. دلیل این امر ساختار اوربیتال­های بیرونی گادولینیوم است. گادولینیوم قادر به تشکیل یون با بار +۳ می­باشد و به همین دلیل میل ترکیبی بالایی با یون­های منفی دارد. گادولینیوم به دلیل خاصیت پارامگنتیک خود در ام آر مورد استفاده قرار می­گیرد. یون سه بار مثبت گادولینیوم برای پستانداران بسیار سمی است. عمده­ترین چالش شرکت­های دارویی از بدو تولید کانتراست ام آر تولید مولکول­هایی است که قبل از آزاد شدن یون گادولینیوم از ساختارشان، از کلیه­ها دفع شوند.

مولکول­های خطی و حلقوی

مولکول­های خطی نسل اول مولکول­های کانتراست می­باشند که ساختار آنها باز بوده و گادولینیوم در ساختارشان محبوس نمی باشد. مولکول­های حلقوی نسل جدیدی از کانتراست مدیا هستند که گادولینیوم را در ساختاری یونی با پنج یا شش جایگاه کوردینانسی coordination site– محبوس می­کنند. این ساختار سه بعد و به شکل حلقوی و به اصلاح دقیق­تر قفس مانند-Cage- بدور یون گادولینیوم می­باشد.

 

 

 

شکل ۱: مولکول­های کانتراست خطی و حلقوی موجود در بازار جهانی

 

یونی و غیر یونی

مولکول­های مواد کانتراست در ابتدا به صورت خطی بودند. چالش اصلی در تولید این مولکول­ها چگونگی حفظ پایداری مولکول پس از ورود جریان خون است. خون نوعی بافت پیوندی محسوب می­شود که بخشی از آن سلول­های خونی و بخش دیگر آن مایع میان بافتی یا پلاسما-Plasma- می­باشد. پلاسما حاوی یون­ها و ملکول­های بسیاری از جمله پروتیین­ها است. یون­های منفی موجود در پلاسما چالش اصلی مولکول­های خطی هستند و از طرفی یون روی-Zinc +1- نیز می­تواند جایگزین گادولینیوم در ساختار مولکول شود. زیرا یون گادولینیوم در ساختار مولکول­های خطی محصور نیست. مولکول­های خطی باز و منعطف می­باشند-Idee et al, 2006; Morcos, 2007; Williams & Wilkins, 2008- زمانی که این مولکول­ها وارد جریان خون می­شوند یون­های منفی موجود در پلاسما بر سر جذب یون سه بار مثبت گادولینیوم با ساختار مولکول که در اصطلاح آن را شالات-Chelate- می­نامند، رقابت می­کنند. این رقابت یونی مانند ورود یک نمک به محلول یونی است. یون­های موجود در محلول یونی در جذب یون­های ساختار نمک با یون­های موجود در ساختار رقابت می­کنند و نمک­ها با این فرایند در محلول­های یونی حل می­شوند. یکی از راه­های غلبه بر رقابت یونی در محیط­های ارگانیک افزودن بار مخالف به مولکول جهت راندن یون­های مورد نظر می­باشد. به این معنا که اگر برایند بار مولکول ما صفر باشد مولکول در محیط­های ارگانیک یونی ناپایدار خواهد شد. جهت غلبه بر ناپایداری می­توان برایند بار مولکلول را مثبت و یا منفی کرد. در ساختار کانتراست یون مهم گادولینیوم با سه بار مثبت می­باشد. این یون مثبت بزرگ یون­های منفی را به سرعت به خود جذب می­کند. مولکول­های خطی که سه بار منفی در ساختار خود دارند-سه گروه کربوکسیل- و در مجموع برایند بارشان صفر است-کانتراست­های غیر یونی- در پلاسما ساختارشان راحت­تر باز می­شود و در نتیجه پایداری کمتری نسبت به مواد کانتراست یونی دارند-Gibby et al, 2004-. در کانتراست خطی یونی پنج بار منفی-پنج گروه کربوکسیل- به مولکول اضافه می­شود و در مجموع بار مولکول -۲ می­باشد. این بار منفی یون­های منفی پلاسما را می­راند و موجب پایداری مولکول کانتراست می­شود-Dawson, 1999; B.S. Freiser 2012-.

 

 

 

شکل ۲: بالا کانتراست خطی یونی-گادوپنتتیت دی مگلوماین، مگنویست- با پنج گروه کربوکسیل(برایند بار -۲)، پایین کانتراست خطی غیر یونی-گادودایاماید، امنی اسکن- با سه گروه کربوکسیل(برایند بار ۰)

 

در مورد کانتراست­های حلقوی-Macro-cyclic- نیز از دید علم شیمی وجود گروه کربوکسیل به دلیل شارژ منفی دال بر پایداری بیشتر این مولکول­ها نسبت به مولکول­ها با گروه هیدروکسیل می­باشد. کانتراست­های حلقوی در ساختار خود بین سه تا چهار گروه کربوکسیل دارند. کانتراست با چهار گروه کربوکسیل به دلیل برایند -۱ یونی محسوب می­شود. اگرچه مولکول با بار منفی پایداری بیشتری خواهد داشت، شیمی یونی، ارگانیک و دارویی به ما می­گوید که ساختار مولکول­های کانتراست حلقوی همگی بسیار پایدار هستند. دلیل این پایداری در جایگاه کوردینانسی-Coordination Sites- این مولکول­ها است. برای آزاد کردن گادولینیوم از این مولکول­ها باید پنج تا شش جایگاه کوردینانسی به صورت شکسته شود که نیازمند انرژی بالایی است. مطالعات نشان داده که حتی یون­های منفی بسیار قدرتمند موجود در پلاسما نظیر فسفات با سه بار منفی قادر به شکستن این پنج جایگاه نبوده و در عمل نمی توانند گادولینیوم را در زمان حضور مولکول در پلاسما آزاد کنند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است که آزاد شدن گادولینیوم از مولکول­های حلقوی تقریبا برابر صفر می­باشد. با این وجود نمی توان با قطعیت گفت که کانتراست­های حلقوی هیچ گادولینیومی آزاد نمی کنند. اقدامات احتیاطی در مورد گروه­های در خطرGFR-کمتر ۳۰ ml/min/1.73 m2- باید در نظر گرفته شود

-Gibby et al, 2004; Tweedle, 1992; Kumar, 1997; Brucher & Sherry, 2001; Morcos, 2008; Frenzel, 2008; Port et al, 2008; FDA; ACR Manual on Cntrast Media, 2016-.

شکل ۳: بالا سمت راست کانتراست حلقوی با سه گروه کربوکسیل-گادوبوترول، گدوویست

بالا سمت چپ کانتراست حلقوی با چهار گروه کربوکسیل-گادوتریک اسید، دوتارم

پایین کانتراست با سه گره کربوکسیل-گادوتریدول، مالتی هنس-

 

 

 

ایمنی در مولکول­های کانتراست ام آر

در یک جمع بندی می­توان گفت که مولکول­های کانتراست خطی پایداری کمتری نسبت به کانتراست­های حلقوی در پلاسما دارند و ریسک آزاد شدن گادولینیوم از ساختار انها نسبت به مولکول­های حلقوی بالاتر می­باشد. در بین مولکول­های خطی، مولکول­های یونی پایداری بیشتری نسبت به غیر یونی­ها دارند. با توسعه تکنولوژی تولید، مولکول­های حلقوی جایگزین نسبتا جدیدی برای مولکول­های حلقوی می­باشند زیرا گادولینیوم در ساختاری سه بعدی به اصطلاح قفس مانند محصور شده است و آزاد کردن آن نیازمند انرژی بالایی می­باشد.

سرعت دفع کانتراست نیز موضوعی است که باید مورد توجه قرار گیرد. هرچه کانتراست با سرعت بیشتری از کلیه­های دفع شوند، شانس ناپایدار شدن مولکول و آزاد شدن یون گادولینیوم کاهش می­یابد.

 

 

تهیه کننده: جناب آقای دکتر کیوان خزاعی