آزاد شدن گادولینیوم
آزاد شدن گادولینیوم -Gadolinium Deposition- فرایندی است که طی آن یون گادولینیوم Gd +3 از ساختار شالات خود آزاد میشود. گادولینیوم عنصری نادر متعلق به فلزات واسط میباشدکه به صورت یون برای پستانداران سمی است. در مورد سمیت –Toxicity- گادولینیوم در بخشهای دیگر به صورت جداگانه بحث و بررسی خواهیم کرد.
در مقابل آزاد شدن گادولینیوم-Deposition- مبحث رسوب و به دام افتادن گادولینیوم در بافتها-Retention- وجود دارد. به هر کدام از این دو فرایند به اختصار خواهیم پرداخت.
Gadolinium Deposition
یکی از معانی Deposition در شیمی یعنی آزاد شدن بخشی از ساختار از جایگاه پیش بینی شده خود. گادولینیوم به صورت یون بسیار واکنش پذیر میباشد. لذا جهت جلوگیری از اثرات ناخواسته، آن را درون ساختار ارگانیک-شالات ارگانیک- محصور میکنند. اگر گادولینیوم از این ساختار آزاد شود به این فرایند آزادشدن میگویند.
آزاد شدن گادولینیوم به فاکتورهایی نظیر پایداری مولکول کانتراست، دما، اسیدیته PH و GFR بیمار بستگی دارد. از این بین، پایداری مولکول کانتراست مهمترین فاکتور در بالا رفتن خطر آزاد شدن گادولینیوم محسوب میشود
Gadolinium Retention
به دام افتادن گادولینیوم در بافتهای بدن را رسوب یا Retention مینامند. محققین نشان داده اند که گادولینیوم در بافتهای مختلفی به دام میافتد. از جمله این بافتها میتون به پوست، کبد، استخوان و مغز اشاره کرد.
واقعیت آن است که رسوب گادولینیوم در بافتهای بدن فرایندی تازه کشف شده نیست. مروری بر تحقیقات به ما نشان میدهد که آزاد شدن و به دام افتادن گادولینیوم در دهه ۱۹۸۰ میلادی مشاهده شده است. اما آنچه امروزه محققین را نگران کرده است، یافتن گادولینیوم در بافت مغز و بیم خطرات احتمالی آن است. بخصوص در کودکان که سالیان درازی گادولینیوم را در بافت عصبی خود بهمراه خواهند داشت.
مواد کانتراست GBCA در مقیاس دارویی بسیار ایمن محسوب میشوند. میانگین واکنشهای ناگوار دارویی-Adverse Drug Reaction- برای این مواد در جهان ۱۴٫۴مورد در ۱۰۰۰۰۰ مورد گزارش شده است که غالبا در حد فیزیولوژیک و ملایم-Mild reaction- میباشند- Matsumura T et al, 2013-. 18 سال بعد از تولید صنعتی این مواد کانتراست، بحث Nephrogenic Systemic Fibrosis به صورت مدون مطرح شد. در سالهای بعد FDA شرکتهای تولید کننده این مواد را ملزم به چاپ هشدار NSF در بسته بندی این مواد کرد. پس از اقدامات احتیاطی موارد تایید شده NSF در دنیا به صفر میل کرد. در مورد NSF در بخشی مجزا بحث و بررسی خواهیم داشت.
گادولینیوم در پوست افراد مبتلا به NSF که در گذشته MRI با ماده کانتراست انجام داده بودند یافت شد. اما این تنها بخشی نیست که گادولینیوم در آنها یافت میشود.
گادولینیوم در بافت استخوان بویژه سر فمور-Head of Femur- نیز به وفور میتواند رسوب کند. دلیل این امر میتواند خاصیت فلزی گادولینیوم و رقابت آن با فلزات واسط، قلیایی و قلیایی خاکی باشد. گادولینیوم میتواند با فلزاتی نظیر روی Zn، کلسیم Ca، منگنز،Mn، مسCu و آهنFe بر سر ساختار رقابت کند.
یکی از ساختارهایی که محل مناسبی برای این رقابت محسوب میشود، بافت استخوان است که حاوی کلسیم بسیار است. دلیل دیگری برای این فرایند انتقال دهندههای فلزی هستند. انتقال دهندههای فلزی ممکن است فلزات را به اشتباه در بدن جابجا کنند. گادولینیوم در بافت استخوان ۲۳ برابر بافت عصبی میتواند رسوب کندVidaud C et al, 2012.
زیان حضور گادولینیوم در بافت استخوان همچنان ناشناخته باقی مانده است. مطالعه PrinceMR و همکارانش در سال ۲۰۰۳ هایپوکلسمیا در بیماران با کارکرد کلیه سالم را نیز نشان داد. پیشنهاد آنها برای این فرایند رقابت گادولینیوم با کلسیم در بافت استخوان بود. اولین گزارش از آزاد شدن گادولینیوم در بیماران با کارکرد کلیوی سالم به سال ۲۰۰۴ توسط Gibby و همکارانش بر میگردد.
رسوب گادولینیوم چگونه تشخیص داده شد؟
نگرانیها در مورد رسوب گادولینیوم در بافت مغز به سال ۲۰۱۴ بر میگردد. زمانی که در تهیه سکانسهای MR از مغز افرادی که سابقه تزریق مواد کانتراست GBCA را داشتهاند، در بخشهایی از بافت –بیشتر در ناحیههای Dentate Nuleus وGlobus Pallidus- افزایش Signal Intensity مشاهده شد. از انجایی که مواد کانتراست قاعدتا باید بعد از تزریق در عروق حضور داشته باشند، این افزایش سیگنال اینتنسیتی زمینهای برای بررسیهای بیشتر را فراهم آورد. لازم به ذکر است که این مطالعات اغلب گذشته نگر-Retrospective- میباشند-Kana T et al, 2014; McDonald RJ et al, 2015; Radbruch A, 2015-. یافتههای کالبد شکافی نیز حضور گادولینیوم در بافت مغز را تایید کرد. ناگفته نماند که تحقیقات نشان داده است گادولینیوم در بافت عصبی افرادی که تزریق ماده کانتراست را نداشتهاند نیز میتواند حضور داشته باشد. دلیل این امر آرتیفکت و یا الودگی با گادولینیوم محیطی میباشد. میزان گادولینیوم به علت استفاده مداوم در تشخیص به تدریج در محیط زیست رو به افزایش میباشد- Nozaki et al 2000; Hatje V et al, 2016-.
افزایش سیگنال در بافت عصبی به دنبال استفاده از مواد کانتراست حلقوی افت میکند و این نشانه دفع گادولینیوم محصور در ساختار انها از طریق کلیهها میباشد-Radbruch A et al 2016-.
گادولینیوم چگونه ممکن است وارد بافت مغز شود؟
فرایند دقیق ورود گادولینیوم هنوز برای محققان مشخص نیست. تحقیقات بروی فلزات نشانه گذاری شده-ZnCl2 و MnCl2- نشان میدهد که فلزات میتوانند از طریق CSF وارد بافت مغز شوند. از طرفی مطالعات حضور مواد کانتراست GBCA را در CSF تایید میکنند. از انجایی که مایع مغزی نخاعی-CSF- در انتقال مواد به بافت عصبی نقش دارد احتمال حضور گادولینیوم از این طریق تقویت میشودKanda T et al, 2016; BresslerJP et al, 2007; Fitsanakis VA et al, 2010;.
Dentate Nuleus خوشههایی از نورونها در مخچه و Globus Pallidus ساختار زیر قشری در مغز هستند که در حالت طبیعی محل ذخیره فلزاتی نظیر آهن نیز میباشند. از آنجایی که فلزات برای کارکرد طبیعی سیستم عصبی مورد نیاز هستند-Hatje V et al, 2016; Popescu BF, 2009-، توسط ترانسپورترهای فلزی به این بافت منتقل میشوند. این ترنسپورترها عاری از خطا نیستند و احتمال جابجایی گادولینیوم به جای فلزات معمول توسط آنها یکی از روشهای پیشنهاد شده در ورود گادولینیوم است. این جابجایی از طریق سد خونی مغزی-BBB- خواهد بود.
مطالعات Aoki و همکارانش در سال ۲۰۰۴ نشان میدهد که فلزات مورد نیاز بیشتر از مسیر CSF وارد مغز میشوند تا از طریق گذر از BBB. Iliff و همکارانش نشان دادند که CSF از اطراف رگهای نفوذ کننده به پرده غشای مغر وارد بافت عصبی مغز شده و در اطراف ورید مغزی –Cerebral vein- به رگ لنفی گردن میریزد. مواد کانتراست حتی در بیماران با کارکرد طبیعی کلیهها وراد CSF میشوند-Naganawa S et al, 2016; Oner AY, 2016-.
آیا رسوب گادولینیوم در مغز ایمنی استفاده مواد کانتراست را تحت شعاع قرار میدهد؟
در طی سه سال اخیر به دام افتادن گادولینیوم در بافت مغز توجه بسیار را به خود معطوف کرده است. اگرچه هنوز هیچ یافته پاتولوژیکی در ارتباط با گادولینیوم در بافت عصبی یافت نشده است. Welk و همکارانش در سال ۲۰۱۶ با توجه به مکان رسوب گادولینیوم، ۱۰۰۰۰۰ بیمار که سابقه تزریق مواد کانتراست GBCA را داشتند، از نظر ارتباط با بروز پارکینسون مورد مطالعه قرار دادند. به نظر میرسد که احتمال بروز ضایعه حاد پاتولوژیک در مغز افرادی که به آنها کانتراست تزریق شده است، پایین باشد.
آزانس پزشکی اروپا-EMA- در مارس ۲۰۱۷ با توجه به پایداری پایینتر مولکولهای کانتراست خطی، رای به تعلیق مارکتینگ این مواد داد. این رای استثنایی دارد و آن کانتراستهای خطی مورد استفاده برای کبد میباشد. در آوریل ۲۰۱۷، کالج رادیولوژی آمریکا-ACR- و سازمان غذا دارو –FDA- اعلام کردند که شواهدی بر آسیب رسان بودن گادوبینیوم رسوب کرده در بافت مغز وجود ندارد. این سه ارگان مهم در حال بررسیهای بیشتر جهت تصمیم گیریهای جدیتر هستند. تحقیقات در مورد آسیبهای احتمالی بافت مغز در اثر رسوب گادولینیوم همچنان ادامه دارد.
تهیه کننده: جناب آقای دکتر کیوان خزاعی
